V辣有货 | 免疫检查点抑制剂的“小心肝儿”
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导读
从2011年第一个免疫检查点抑制剂（ICI）--CTLA-4抑制剂ipilimumab获批进入肿瘤临床治疗以来，一直到2019年，这七年间，肿瘤免疫治疗可谓突飞猛进，特别是最近3年来的进展，新的研究成果不断发表，新的适应症连续获批，新的药物也不断涌现，甚至可以用“一日千里”来形容。
作者：星空下的小V
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随着ICI的不断应用，随之而来的问题也逐渐累积和呈现。“当我们面向阳光奔跑的时候，背后有影子。” 对于药物治疗来说，这阴影就是不良反应。
不良反应的鉴别和处理从来都是药物研发和应用过程中至关重要的一环，对于患者，直接影响生活质量和生命安全；对于医生，则决定患者临床管理和治疗策略；对于企业，则关乎一个产品的定位和存在价值。
ICI不良反应的处理明显区别于既有的化疗或靶向药物，原因有很多，但根本原因在于：免疫检查点抑制剂并不直接针对肿瘤本身，而是通过作用于人体自身的免疫系统。
确切的说，是在免疫微环境中发挥作用，动员自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，达到治疗的目的。因此，处理ICI所产生的不良反应，需要首先了解患者个体的免疫状态，然后再综合其他因素进行考量。
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在ICI众多的不良反应中，肝脏相关不良反应的发生率较低，大约在10%左右，3-4级的严重不良反应就更少，一般为1-5%。
但需要特别注意的是，在少数情况下，长期处于1-2级的肝脏相关不良反应会在短时间内迅速发展为爆发性肝脏炎症，甚至有患者会在毫无征兆的情况下直接发生致死性的肝脏功能衰竭。
2019年9月发表在《JAMA Oncology》上的截止目前最大的一篇meta分析显示，在对112个随机对照研究中的31059例患者进行分析后，所有致死性ICI不良反应中，肝脏不良反应所导致的死亡率无论是在CTLA-4还是PD-1/L1抑制剂中都分别位于结肠炎和肺炎之后，排在第二位；在两药联合组的分析中位于结肠炎和心肌炎之后，排在第三位，其严重性不容忽视。
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众所周知，肝脏是一个集代谢功能、胆汁生成、解毒功能、凝血功能于一身的器官，而从免疫学的角度来看，肝脏还是一个免疫调节器官。
肝脏是机体内单核吞噬细胞系统的主要组成部分，可对从门静脉血进入的细菌、病毒、生物毒素等进行吞噬、滤过等处理。肝脏巨噬细胞（Kupffer细胞）具有强大的吞噬作用；肝脏细胞和巨噬细胞还可以产生免疫球蛋白和补体，增强胆道和胃肠的免疫防御机制。
不仅如此，肝脏是处理抗原和调节免疫反应的重要场所。肝实质细胞和肝血窦内皮细胞可分泌多种生物活性物质（胰岛素样生长因子-1、甲胎蛋白、肝内免疫抑制因子等）参与免疫调节。此外，肝脏还有诱导免疫耐受的作用，一方面阻止有害物质经肠道侵犯全身，另外能避免机体对外来抗原发生免疫应答，防止超敏反应所导致的组织细胞损伤。
可见，当ICI进入人体后，自然也会不可避免的经受肝脏细胞的“洗礼”，从而引发之后的一系列变化。临床上看，ICI所导致的肝脏功能损伤多为无特异症状或无症状的实验室指标升高，主要评价指标及分级如下表（依照CTCAE 5.0标准）：
这里需要指出的是，转氨酶升高相对常见，若是合并胆红素升高，就要特别注意，很可能合并严重肝损伤。
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肝脏不良反应的发生与多种因素相关，据最新文献统计，包括ICI的药物特性和剂量、原发性肿瘤的种类，分期、联合用药的情况、既往的自身免疫病史、慢性肝病史、以及饮酒史等。
研究显示，抗CTLA-4类药物所诱发的肝脏不良反应率偏高，10-30%，3-4级不良反应发生率小于2%，一般都在用药后6-12周发生，并在停止用药及加用类固醇激素后8周内缓解至基线或1级；抗PD-1类药物的发生率一般不超过6%，严重不良反应小于1%，中位发生时间为用药后25周，但是黑色素瘤的发生时间相比于其他肿瘤偏早，为4-19周不等。
KEYNOTE-010研究显示，2mg组的帕博利珠单抗的ALT/AST升高率为2.9%和4.7%，3-4级为0.6%，但是10mg组反而发生率更低，总体不超过2%，没有3-4级发生。
在2019年9月，纳武利尤单抗获FDA批准单药治疗索拉非尼治疗后进展的原发性肝癌，在相应的CheckMate 040研究中，3-4级的AST/ALT升高率分别为18%和11%，胆红素升高率也为7%，明显高于平均水平。
当抗CTLA-4和抗PD-1药物联合时，肝脏毒性发生率明显升高，一项汇总分析显示，总体发生率28.8%，3-4级不良反应可达17%，中位发生时间8.4周。
当ICI联合其他药物如小分子TKI（sunitinib 、pazopanib、axitinib）以及IDO抑制剂时，肝脏毒性并未见到明显增加。当ipilimumab联合dacarbazine时，研究显示，3-4级的转氨酶升高率可达20%，需要特殊关注。
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刚才提到，原发性肝癌接受ICI治疗后的不良反应明显高于其他瘤种，考虑与肝脏原发肿瘤状态以及病毒感染状态相关。
首先，肿瘤本身发生于肝脏，即便没有导致转氨酶升高，对于肝脏代偿功能的影响是不可忽视的，当ICI进入肝脏后，因为是单克隆抗体，不会为细胞色素P450酶代谢，持续诱发免疫反应后，不能及时代偿的肝脏细胞以及坏死后的肿瘤细胞，都会增加肝脏不良反应的发生率；
至于HBV和HCV的病毒载量对于ICI的影响，目前尚无定论，在tremelimumab（Anti-CTLA-4）的一项研究中" 20个合并肝硬化的HCV阳性患者在应用ICI后出现转氨酶升高，之后接受类固醇激素治疗后缓解，同时观察到病毒载量下降，但并不能证明ICI本身拥有抗病毒效用。
相比于临床症状和实验室指标，影像学能够提供的帮助极其有限，仅在严重的病例中可以观察到肝脏肿大和门静脉周围水肿，而组织病理能够为确诊ICI所致的肝脏损伤提供的支持也相对较少。
一方面，当考虑为肝脏损伤时，行肝脏穿刺进行组织活检虽然是目前最直接的手段，可行性却相当受限；另一方面，ICI所致的肝脏损伤的病理表现也很多样，很难显著区别于药物诱导性肝损伤和自身免疫性肝炎。
ICI后肝脏炎症的病理切片
A:门脉和小叶组织细胞和嗜酸性细胞浸润（左）" 以及纤维肉芽肿(右).B: 汇管区炎性坏死（100x）" 广泛的门脉汇管区坏死和出血
目前已有的研究显示，ICI所导致的肝脏炎症以非特异性的广泛肝小叶内的炎症和胆管损伤为特征，合并纤维肉芽肿、门静脉内皮炎症和淋巴组织细胞浸润。相比于抗CTLA-4，抗PD-1/L1类药物更容易引起非肉芽肿性肝炎，而药物诱导性肝炎很少出现胆管损伤，自身免疫性肝炎则是以门脉周围淋巴浆细胞浸润和rosettes小体形成为特点。
免疫组化或许能在一定程度上提供帮助，研究显示，ICI导致肝损伤以CD3+和CD8+的淋巴细胞增多，以及CD20+B细胞和CD4+T细胞减少为主。
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关于ICI所致肝损伤的处理，目前均是依据指南进行，而各家指南在处理上差别也是大同小异，所遵循的基本原则是：1-2级的不良反应可暂停ICI，同时加用类固醇激素及肝功能保护药物，激素减量时间应在3-4周以上；若类固醇药物效果不佳，发展至3级以上不良反应时，则需应用免疫抑制剂，具体的应用剂量如下图，在此不做赘述：
需要特别指出的是，大多数指南不推荐英夫利昔单抗（infliximab），因为会和TGF发生作用，增加机会性感染风险，同时加重肝脏损伤。
另外一个临床上遇到的问题就是，当肝损伤的症状和指标恢复，是否可以，以及何时可以再次应用免疫治疗。这其实并不局限于肝脏毒性的患者，而是适用于全部接受免疫治疗的情况。
一项研究对于联合抗CTLA-4和抗PD-1药物治疗黑色素瘤而因不良反应停药的患者进行后续观察，其中因肝脏不良反应停药的占36%，其中29名患者在缓解后继续应用抗PD-1药物，5名患者再次出现肝脏毒性，占17%，还有4%的患者在联合应用时并未出现肝脏毒性，而在后续的抗PD-1治疗中出现肝脏毒性。目前此类研究相对数据偏少，更多的时候是依据具体情况而定。
总体而言，ICI所引发的肝脏毒性发生率虽然不高，但不容忽视，早期诊断和及时干预是处理的关键；对类固醇激素治疗效果不佳患者的疾病本质研究，以及如何进行治疗是下一步需要深入探索的问题。
参考文献：
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