「我们都被结果惊呆了」：免疫新辅助治疗，正
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很久之前，我读到过这样一句话：生命的价值不是由长度定义，而是由宽度和深度来衡量的，所以拓宽这两种维度也同样重要。其实这种定义标准适用的范围，还有生命之外的许多东西。
比如和生命息息相关的医学里，今年刚刚诺奖荣耀加身的免疫治疗，就是在以让人目不暇接的速度，飞快发展着自己的宽度和深度——一种种不断增加的适应症自然是宽度，而从治疗晚期患者到更早期更多样的用法，就是深度了。
诺奖该发给谁这事儿吧，奇点糕就不多嘴了……
这种深度挖掘的体现之一，就是对早期癌症患者进行的新辅助治疗探索。
“早期”，跟着的往往是“能做手术”这几个字，相信不少患者听到都会长舒一口气，比如在非小细胞肺癌中，早期通常是指临床分期I期、II期以及部分III期的患者，手术是他们最佳的治疗选择，但这些“幸运儿”只占全部患者的20-25%，并且50%的患者在手术后，仍然会出现复发甚至转移[1]。
怎么解决这样的困境呢？医学界先后提出了两种套路，一种是在手术后进行的放化疗，也就是辅助治疗；而另外一种，则是把放化疗的时间挪到手术前，就是即将谈到的新辅助治疗了。
从理论上来说，新辅助治疗可能给患者带来的获益和优势包括：
1.在手术前缩小肿瘤，降低手术难度，甚至给原本无法手术的患者手术的机会
2.提前清除掉那些肉眼不可见，但已经存在的微小转移灶，降低复发风险
3.手术前肿瘤部位的血供保持比较完整，治疗药物可以更有效的到达肿瘤处
4.患者在手术前的身体状态相对较好，能更好地耐受放化疗[2]
辅助也好，新辅助也好，都只能将早期肺癌患者的5年生存率提高5%
异军突起
不管是辅助还是新辅助，都已经历了漫长的临床实践探索，各种各样的药物和组合方案基本都露过脸，但辅助也好，新辅助也好，都只能将早期肺癌患者的5年生存率提高5%[2-3]，同时治疗的副作用发生率高，程度也很严重。
免疫疗法，能不能再次超越放化疗呢？从理论上来说，免疫新辅助治疗也有不少优势，比如手术前患者的免疫系统更加完整，只是被肿瘤操纵，进入了明显的免疫抑制状态[4]。这样的话，PD-1/L1抑制剂们就不容易放空枪。
对免疫新辅助治疗来说，大肿瘤新抗原多就是目标啊
免疫治疗还可以利用手术前肿瘤体积大，新抗原多的特点，充分增强体内抗肿瘤免疫T细胞的活性，让它们分散到全身，清除微小的癌症转移灶，这比在辅助治疗时使用效果更好，优势已经在临床前期的动物实验中得到证实[5]。如果等到手术后再来做免疫治疗，随着免疫环境的变化，这些好处可能就减弱了。
从科研角度来说，免疫新辅助治疗之后再做手术，还能把手术中切除的肿瘤组织，作为进一步抗癌研究的材料。让免疫疗法担任新辅助治疗的角色，和手术可以说是强强联手，在乳腺癌和黑色素瘤的治疗中都已经有了成功的先例。
不一样的标尺
从理论优势到真正造福患者，还要经历临床试验的千锤百炼。
在早期肺癌免疫新辅助治疗的临床试验中，衡量试验成功与否的指标，往往不是过去常用的长期研究终点生存期（OS）和疾病无进展生存期（DFS），而是病理学显著缓解（major pathological response）。
由于早期患者的预后相对较好，要是按着传统思路，以患者长期的DFS和OS数据作为评价指标，收集数据往往要等上好几年，最夸张的案例，大概是长春瑞滨新辅助治疗的ANITA试验，从患者入组到结果发表，足足过了12年[6]！
以当今医学和生命科学发展的步伐，12年都沧海桑田了，所以业内专家普遍呼吁，把病理学显著缓解作为评价新辅助化疗效果的指标。而这个显著缓解，指的是切除的肿瘤和淋巴结中，癌细胞的占比低于10%[7]。
当然，肺腺癌和肺鳞癌的显著缓解效果也有区别，鳞癌需要相对较高的缓解程度才能实现获益，但腺癌的癌细胞比例只需要降到60%左右
如果达到了这个数字，就意味着新辅助治疗已经充分实现了术前杀灭癌细胞的目的。从过往研究来看，病理学显著缓解比客观缓解率（ORR）更能反映患者预后[8]，预测DFS和OS时间，也已经有FDA认可的先例。
有了新的目标和新的指标，免疫新辅助治疗，就将全速起航。
筚路蓝缕，披荆斩棘
要说目前免疫新辅助治疗最著名的突破，肯定是约翰·霍普金斯医学院团队开展的CheckMate-159试验，从ESMO 2019的惊艳亮相，到ASCO 2019的良好中期成果，再到2019年美国癌症研究协会（AACR）年会，论文直接登上《新英格兰医学杂志》……
这项试验的主角，是大家再熟悉不过的O药（Nivolumab）。试验总共入组了21名分期在I-IIIA期，可以进行根治手术的肺癌患者，在预定的手术前每两周注射一次O药（3mg/Kg）进行新辅助治疗，两次注射后进行手术。
不过，手术当中看不到每一个癌细胞……
试验的主要终点，就是此前提到的病理学显著缓解，此外研究者们还对切除肿瘤的基因突变情况、患者体内的T细胞变化做了分析，毕竟免疫新辅助治疗还有许多未解之谜，能获得更多的数据肯定再好不过。
用研究主导者，约翰·霍普金斯医学院肿瘤免疫治疗研究所主任Drew Pardoll的话说，“我们都被惊呆了”。在手术完全切除肿瘤的20名患者中，9名患者的肿瘤已经实现显著病理学缓解，甚至有两例肿瘤中完全见不到癌细胞！
肉眼可见的改变！
新辅助治疗的安全性也非常好，并没有因为副作用导致手术延期。从手术后的随访来看，20名患者中只出现了3例复发，随访18个月时，患者整体的PFS率是73%，这可比历史数据50%的复发率[9]，好看多了。
而手术前使用O药，确实调动了患者体内的T细胞进入抗肿瘤免疫状态，病理切片也证实，大量的T细胞和巨噬细胞浸润到了肿瘤当中。患者的肿瘤突变负荷（TMB），则有望作为预估疗效的生物标记物[10]。
基本上呈现的是一种线性关系，突变多疗效就好
O药配合起现有的新辅助化疗方案，效果就更上一层楼了。在前不久的世界肺癌大会（WCLC）上，专门针对IIIA期肺癌患者的NADIM试验初步结果被公布，用四个字来概括就是：史无前例。
这项在西班牙开展的试验目前共入组了46名患者，在手术前使用O药+卡铂+紫杉醇的方案，进行三个周期的新辅助治疗。而已经做完手术的30名患者里，有24名实现了病理学显著缓解，其中18名是完全缓解！
虽然由于试验开展较晚，试验患者的PFS时间、生存期等指标还没成熟，但NADIM试验80%的病理学显著缓解率，已经是化疗时代最好数据的三倍[11]。
三倍！Respect，Respect，Respect！
当然，O药的对手们也不会错过新辅助治疗这个大舞台，比如罗氏的PD-L1单抗Tecentriq，它的单药治疗试验LCMC3，设计就与此前提到的O药单药治疗非常相似，入组患者也更多，但病理学显著缓解率只有22%[12]。
在联合同样的卡铂+紫杉醇，进行两个周期的新辅助化疗时，Tecentriq的病理学显著缓解率提升到了50%，也有21.3%的完全缓解，但数据明显没有NADIM试验好看[13]。而O药的对头K药，则没有公布过多数据[14]。
在单药治疗和联合化疗之外，免疫治疗+免疫治疗也同样是一种思路，比如O药+抗CTLA-4的伊匹单抗。NEOSTAR试验就对比了联合免疫方案与O药单独使用三个周期的效果，不过31%的病理学显著缓解率似乎低于预期[15]。
战火才刚刚被点燃，一切还有待临床III期试验的考验，鹿死谁手，犹未可知。
有希望，也有问号
生存期获益有限，缺乏预估疗效的手段，治疗副作用导致手术延期，甚至治疗无效使患者失去手术机会，这些问题，都让化疗新辅助治疗的发展之路逐渐停滞。而现实的困境，就是免疫新辅助治疗破局的方向。
当然，机遇和挑战同在。拿生物标记物来说，肿瘤突变负荷（TMB），在CheckMate-159试验中就与患者的新辅助疗效有关，突变数量越多，疗效就相对越好，这也符合了免疫新辅助治疗利用大量新抗原的道理。
但是治疗晚期患者时有指导意义的PD-L1表达情况，在CheckMate-159试验和Tecentriq+化疗的试验中都没体现价值[13]。会不会还有其他的生化标记物，比如T细胞亚群，等待着后续试验的挖掘呢？
PD-L1阳性效果好，但是阴性也不差呢……
近期《自然医学》的一篇社论里，就对方兴未艾的免疫新辅助治疗提了一连串的问题：用药剂量是按体重算，还是直接定量？用药次数和时机怎么把握？怎么和化疗药物或者其他免疫药物搭配？哪些患者最适合新辅助治疗[16]？
比如用药次数和时机，新辅助治疗用几个周期才性价比最高，还不耽误手术的时间？而在免疫新辅助治疗时代，唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑制剂们，搭配化疗药、抗CTLA-4单抗、抗血管生成药物甚至是放疗，也许都是有效的。
微环境里群魔乱舞，PD-1抑制剂也不一定能独撑危局
即使是有了全新的方案，试验设计也同样需要改进，比如评价疗效的方法，就不能像过去一样靠影像学的缓解标准进行，最好把T细胞亚群测定、肿瘤突变负荷这些新检查，能做的都做了才好。
而且由于新辅助治疗的试验大多在欧美开展，中国患者的数据目前几乎还是空白，这就需要国内的临床研究迎头赶上了。也许中国患者会像当年对EGFR靶向药一样，也会受益更多呢？
长风破浪会有时，直挂云帆济沧海。免疫治疗造福早期癌症患者的日子，相信不会太远了，对地平线上亮起的那缕曙光，我们翘首以待。
参考资料：
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2.Group N M C. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data[J]. Lancet" 2019" 383(9928): 1561. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62159-5
3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology" Non-Small Cell Lung Cancer" Version 3.2019.
4.Lavin Y" Kobayashi S" Leader A" et al. Innate immune landscape in early lung adenocarcinoma by paired single-cell analyses[J]. Cell" 2019" 169(4): 750-765. e17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.014
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6.Douillard J Y" Rosell R" De Lena M" et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology" 2006" 7(9): 719-727. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(06)70804-X
7.Hellmann M D" Chaft J E" William Jr W N" et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint[J]. The Lancet Oncology" 2019" 15(1): e42-e50. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70334-6
8.Gianni L" Pienkowski T" Im Y H" et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced" inflammatory" or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre" open-label" phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology" 2019" 13(1): 25-32. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(11)70336-9
9.Howington J A" Blum M G" Chang A C" et al. Treatment of stage I and II non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest" 2019" 143(5): e278S-e313S. https://doi.org/10.1378/chest.12-2359
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