利尿剂在充血性心力衰竭中的应用｜ESC立场声明
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绝大多数急性心力衰竭事件的特征是容量超负荷和充血。治疗的目标是通过使用利尿剂来减轻容量负荷，缓解充血。利尿剂是心衰治疗的基石，使用袢利尿剂缓解容量超负荷的症状和体征是指南的I B类推荐。1月1日，欧洲心脏病学会（ESC）颁布了《2019ESC立场声明：利尿剂在充血性心力衰竭中的应用》，详述了心力衰竭中利尿剂的使用、利尿剂抵抗及电解质紊乱的管理等内容。本文将介绍其中的临床评估和药物使用建议部分。
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心衰充血的评估
通常，容量超负荷和充血这两个术语可以互换使用。然而，因为急性心衰住院的患者中，有54％在入院前一个月内体重增加≤1kg，这表明容量超负荷不能解释急性心衰病理生理学的全部，容量重新分布也可能是出现充血体征和症状的原因。
心力衰竭通常与恶病质相关，这使得对体重变化的解释变得困难。住院期间体重减轻不一定与并发症减少或死亡率降低有关，但体重增加与不良预后相关。
因此，ESC急慢性心衰指南建议，对于充血患者要区分急性液体再分布和真正的容量超负荷。《2019ESC立场声明：利尿剂在充血性心力衰竭中的应用》主要针对容量超负荷导致的充血。
1．充血的评估参数
诊断和评估心力衰竭充血的金标准是心脏导管插入术直接测量右心房压力和肺毛细血管楔压（PCWP），但有创性限制了它的临床应用。无创评估参数的诊断准确性、敏感性和特异性见表1。体格检查中，颈静脉搏动（JVP）是确定容量状态最有用的体征。
建议所有急性心衰患者检测利钠肽（NPs），有助于区分心脏原因和非心脏原因的呼吸困难（I，A）。排除急性心衰的阈值：BNP< 100 pg/mL，NT‐proBNP< 300 ng/mL，MR‐proANP< 120 pg/mL。
表1 不同充血评估参数的敏感性和特异性
备注：IVC，下腔静脉；PCWP，肺毛细血管楔压；RAP，右心房压力；S/D，收缩/舒张期速度比。
2．出院时的充血评估
很多患者在出院时仍有充血表现。出院时的临床充血是预后不良和再入院的有力预测因素，特别是在肾功能恶化的情况下；亚临床充血也影响患者的预后。
呼吸困难缓解不一定提示充血减轻，很多没有呼吸困难的患者仍然有明显的临床或血流动力学充血。体重减轻同样也不是一个好的观察指标。利钠肽可以反映心脏充盈压，但影响因素较多；利钠肽浓度变化可能有助于进一步的风险分层。
因此，综合评估可能是目前最好的策略（图1）。
图1 出院时的综合血容量/充血评估
备注：6MWT，6分钟步行试验；HJR，肝-颈静脉反流；HR，心率；JVP，颈静脉搏动；SBP，收缩压。
常用利尿剂的药理作用
图2 不同利尿剂的作用位点和作用方式以及对钠重吸收的影响
备注：AQP2，水通道蛋白‐2；AVP，精氨酸加压素；cAMP，环磷酸腺苷；eNaC，上皮钠通道；HF，心力衰竭；PKA，蛋白激酶A；SGLT2，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2。
表2 利尿剂的药理作用
备注：GI，胃肠道；HCTZ，氢氯噻嗪；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；PO，口服；SC，皮下；IV，静脉。
利尿剂反应可通过利尿剂的剂量和类型、容量超负荷的程度、肾功能和身体成分（Bodycomposition，TBW）来判断。
利尿剂在急性心力衰竭中的应用
图3 急性心衰中利尿剂使用流程图
备注：(A)容量超负荷导致充血；(B)24小时后的治疗流程。袢利尿剂可以连续输注或静推。&，肾小球滤过率降低的患者应考虑更高的剂量。*，如果充血快速缓解，考虑其他导致呼吸困难的原因。°，静脉袢利尿剂的最大剂量通常为呋塞米400–600 mg或布美他尼10–15 mg。#，单次袢利尿剂给药后若利尿效果良好，可考虑每天给药一次。BP，血压；HF，心力衰竭；IV，静脉；SGLT2‐I，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂；UF，超滤；UO，尿量。
1．袢利尿剂
袢利尿剂利尿的作用最强，可促进钠和氯的排泄，排钾的作用小于噻嗪类药物。急性心衰的利尿治疗中，袢利尿剂使用占90％以上。袢利尿剂与蛋白质结合超过90％，因此足够的剂量和血浆水平是关键。
口服呋塞米的生物利用度变异较大（10％-90％）。托拉塞米和布美他尼的口服生物利用度高于80％-90％。与呋塞米或布美他尼相比，托拉塞米在心衰患者中具有更长的半衰期。
虽然一些小型研究显示，托拉塞米的利尿效果更好，但没有大型随机研究比较不同袢利尿剂之间的差异。口服呋塞米40mg通常相当于托拉塞米10-20mg或布美他尼0.5-1mg。
指南建议急性心衰使用静脉袢利尿剂，因为胃肠道水肿时口服吸收减少（I，B）。初始利尿治疗应至少给予呋塞米20-40mg静脉注射，或效力相当的其他利尿剂。存在肾功能障碍的患者应考虑更高的剂量。
呋塞米的静脉应用最大每日总剂量在400-600 mg，布美他尼为10-15 mg，超过此范围增加的利尿排钠作用有限但副作用增加。通常，袢利尿剂每日给药2-3次。静脉袢利尿剂应尽早给药，以降低院内死亡率。
2．阶梯式药物治疗
（1）早期评估和强化袢利尿剂
静脉袢利尿剂的大部分利尿作用发生在最初的几小时内，6-8小时后排钠作用恢复到基线水平。因此，必须对利尿剂反应进行早期评估，识别利尿剂反应差的患者。如图3所示，可以通过尿量和利尿后点尿钠含量来评估利尿剂反应。2 h后点尿钠< 50–70 mEq/L和（或）最初6小时每小时尿量< 100–150 mL，通常表明利尿剂反应不佳。
袢利尿剂达到上限剂量后，应考虑加用另一种利尿剂，例如噻嗪类。
（2）联用噻嗪类或噻嗪样利尿剂
不同的药物具有类似的NCC阻断作用。与袢利尿剂相比，美托拉宗和氯噻酮胃肠道吸收缓慢（8小时达峰），半衰期非常长，而氯噻嗪的半衰期较短。在健康人中，噻嗪类药物的最大利尿作用是有限的，单用时可达到袢利尿剂的30%–40%。
噻嗪类利尿剂也与蛋白结合，具有排钾作用，在高醛固酮状态（例如心力衰竭）中尤其明显。噻嗪类利尿剂在肾小球滤过率降低（<30 mL/min）的患者中仍然有效。
（3）盐皮质激素受体拮抗剂
盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）具有多效性，高剂量治疗具有利尿作用。高剂量MRA是安全的，不会导致高钾血症或肾功能恶化，还有助于抵消袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的排钾作用。
早期开始使用常规剂量（25mg）的MRA，可能有助于减少利尿治疗相关的低钾血症，改善HFrEF患者的预后。但急症情况下MRA使用需个体化，合并高钾血症时应暂时停用。
（4）乙酰唑胺
碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺可抑制近端小管中的钠重吸收。一项观察性研究表明，加用乙酰唑胺（500 mg静推）可改善袢利尿剂反应。
（5）其他潜在的药物
新的糖尿病治疗药物SGLT2抑制剂能够抑制近端钠吸收（图2）。两项心血管预后试验显示，SGLT2抑制剂可减少心衰住院治疗，延缓肾小球滤过率随时间推移而下降。目前正在进行一些试验来评估SGLT2抑制剂对慢性和急性心力衰竭的作用。
其他潜在的药物包括阿米洛利、血管加压素拮抗剂（托伐普坦）等。
利尿剂在慢性心力衰竭中的应用
无论射血分数如何，均建议慢性心衰患者使用袢利尿剂以预防充血。利尿剂治疗对患者预后的影响尚不清楚。
有淤血风险的患者将受益于袢利尿剂的维持治疗。但在充血恶化风险较低的患者中，使用袢利尿剂可能导致电解质紊乱，进一步激活神经激素，加速肾功能下降，出现症状性低血压。因此，通常建议使用最低剂量的利尿剂，并根据个体需要调整剂量。
然而，出院后袢利尿剂的最佳剂量仍不确定。对于入院前服用袢利尿剂并发生过急性心衰的患者，出院后可能需要更高的剂量。如果此前的袢利尿剂是呋塞米，可考虑改用布美他尼或托拉塞米，因为它们的吸收和生物利用度可预测性更好，特别是在亚临床充血时。使用噻嗪类利尿剂时应特别注意电解质紊乱的问题。
尽管指南建议尽可能使用最低剂量的利尿剂适当时停用药物，但目前关于心衰患者停用袢利尿剂的研究信息很少。
文献索引：Wilfried Mullens" Kevin Damman" Veli‐Pekka Harjola" et al. The use of diuretics in heart failure with congestion — a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019 Jan 1.
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