尿生物标志物可预测化疗患儿急性肾损伤

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顺铂（Cis）、卡铂（Carb）和异环磷酰胺（Ifos）是引起急性肾损伤（AKI）常见的肾毒性化疗药物，可通过炎症、氧化应激损伤、凋亡等机制损伤近端和远端小管，继而促进中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白（NGAL）和白细胞介素 -18（IL-18）分泌。为探索 AKI 早期生物标志物，Maya 等人进行了一项双中心（加拿大，美国）前瞻性研究，分析了 2008 年至 2019 年患儿化疗前 NGAL 和 IL-18 与 Cis/Carb 及 Ifos 诱导 AKI 的关系，文章发表于 2019 年 Pediatr Blood Cancer 杂志。

该研究共纳入 27 例 Cis/Carb、30 例 Ifos 和 15 例非化疗对照患者，年龄为 3 个月～18 岁。肿瘤组诊断包括骨肉瘤、尤文肉瘤、血管肉瘤等 15 种，对照组诊断包括消化不良，阑尾炎等。化疗后随访 4 日并计算 ROC 曲线下面积（AUC）以评价生物标记物鉴别 AKI 效能，AKI 定义和分级采用 KDIGO 指南。

化疗药剂量的增加与化疗后 NGAL 的水平增加有关。Ifos 药物剂量和 AKI 正相关，Cis-Carb 药物剂量与 AKI 无明显相关性。Cis–Carb 化疗前 NGAL 和 IL-18 浓度和对照组无差异，并且明显高于 Ifos 化疗前。Cis–Carb 化疗后每日 NGAL 和 IL-18 浓度与化疗前无统计学差异。

在 AKI 和非 AKI 组，Ifos 化疗后每日 NGAL 浓度较化疗前明显升高，且在 AKI 中上升更早，更为突出；化疗后 AKI 组 IL-18 也较化疗前明显升高，非 AKI 组未出现。

Cis（排除 3 例 Carb）化疗后 NGAL 和 IL-18 即刻浓度和 Cis 剂量正相关，但仅 NGAL 有统计学差异。Ifos 剂量和化疗后 IL-18 浓度中度相关，和 NGAL 无关。AUC 显示 NGAL 和 IL-18 化疗后即刻和第二天浓度可鉴别 Cis–Carb 和 Ifos 诱导 AKI。

NGAL 和 IL-18 化疗前浓度及化疗中峰值浓度与年龄负相关。当未调整年龄分析时，NGAL 和 IL-18 无法鉴别 Cis–Carb 诱导的 AKI，但可鉴别 Ifos 诱导的 AKI。当调整年龄后，所有 AUC 值升高，尤其是 Cis–Carb 诱导的 AKI。

整体而言，NGAL 和 IL-18 在儿童 Ifos 诱导的早期 AKI 中具有良好的诊断价值，可能在药物毒性监测中及亚临床 AKI 诊断中发挥作用，但与 Cis–Carb 诱导的 AKI 之间没有很强的相关性。

该研究存在局限性，如样本量小，一些受试者曾多次化疗，没有收集标肾毒性临床特征 (镁、钾等电解质) 等。但两中心数据提高了普遍性，对照组解释了标志物基础浓度，连续的化疗后监测可最大限度发挥生物标志物应用价值。

总之，AKI 临床诊断和治疗中缺乏早期（早于血肌酐 Scr）及反映组织损伤的特异性生物标志物，需要在更大的群体中进行更多的研究。尽管目前国际上 AKI 定义依赖于 Scr 上升，但 Cis/Carb 和 Ifos 诱导 AKI 的定义应该包括小管损伤 (如低血磷) 或特异性生物标记物。

参考文献：

Urine biomarkers of acute kidney injury in noncritically ill" hospitalized children treated with chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2019 Oct;64(10).

编辑 | 徐德宇

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