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结核病（TB）是全球十大死因之一。2017年，全球有1000万人患结核病，130万人死亡。

导致结核病的细菌的基因组具有一种令人惊讶的特殊毒素——抗毒素系统：一旦毒素被激活，所有细菌细胞都会死亡，阻止疾病发展。近期EMBL领导的一个国际研究小组分析了这一关键系统，获得了这一分子细胞系统的第一个高分辨率细节结构，这将能为治疗包括结核病在内的多种疾病提供新见解。

这一研究成果公布在2月的Molecular Cell杂志上。

结核分枝杆菌的基因组有80个所谓的毒素-抗毒素（TA）系统，这是一组密切相关的基因，编码毒性蛋白和抗毒素（一种毒素中和解毒剂）。

当细菌正常生长时，抗毒素的存在会阻止毒素活性。但在缺乏营养等压力条件下，特殊的酶会迅速降解抗毒素分子，这可以激活细胞中的毒素蛋白，减缓细菌的生长，使它们能够在压力环境中生存。

研究人员发现这种特殊的TA系统具有令人惊讶的特殊作用——在没有抗毒素的情况下，毒素会杀死细菌。由于该系统具有治疗疾病的潜力，来自EMBL 图卢兹大学，以及伦敦Crick研究所的研究人员联合起来详细的研究了TA系统。

“我们的目的是查看TA系统的结构，进而尝试理解甚至操纵它，”负责该项目的EMBL科学家Annabel Parret说。

研究人员在八个月内解析了这一系统的高分辨率结构，揭示了一个大型紧凑系统，具有双环形状。“它看起来像一颗钻石，非常稳定，”Matthias Wilmanns说。这种结构类似于霍乱和白喉的毒素（在过去100年内有成千上万人死于这些流行病）。

对结构的了解帮助研究人员进一步分析了该系统的生物化学机理，他们通过跨学科方法，发现了TA系统的行动模式细节：当毒素从其解毒剂中解离时，它会被激活并开始降解称为NAD +分子的基本细胞代谢物。这种“自杀”活动最终导致所有细菌细胞死亡。为什么细菌有这样的自杀系统令人费解，但毫无疑问这可以被开发作为药物靶点。

“我们的合作者已经调控激活毒素来延长感染结核病小鼠的寿命，”Parret说，“如果我们发现可以破坏TA系统的分子，引发细胞死亡 ，那么对于结核病患者来说，这将是完美的药物。”

目前，这一团队正在筛选数千个小分子，看看他们是否具备这种能力。然而，TA系统的结构非常稳定，要找到一个可以打破它的入口点是一个十分艰巨的挑战。Wilmanns说：“但如果我们成功了，这可能成为治疗结核病和其他传染病的新方法。”

（原文标题：An NAD+ Phosphorylase Toxin Triggers Mycobacterium tuberculosis Cell Death）

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